肿瘤的预防和干预

——原省政协副主席卢光琇亲自到全省市县老年保健协会会长秘书长培训班上讲课

 

省老年保健协会讯(尹晖)  2019年5月30日上午，我们请来了省内顶级医学专家、原省政协副主席卢光琇，在全省市县老年保健协会会长秘书长培训班上传授前沿医疗保健知识，为培训班提升了档次、增添了光彩，为学员开阔了视野、增长了知识。

卢光琇，教授，主任医师，湘雅名医，博士生导师，生殖医学与医学遗传学家，我国人类生殖工程创始人之一，人类干细胞国家工程研究中心主任，中信湘雅生殖与遗传专科医院终身荣誉院长兼首席科学家，国家基因检测技术应用示范中心湖南孕前诊断中心主任。曾任全国政协常委、“九三学社”湖南省主委、湖南省政协副主席、中南大学生殖与干细胞工程研究所所长等职。二十世纪八十年代开始，在国内建立了一套较为完整的人类辅助生殖技术体系，并开展了不孕与遗传门诊，取得了丰硕的成果。在人类胚胎干细胞研究应用领域也有突出贡献。她于1988年、2009年先后两次获得国家科技进步二等奖，并荣获“国家级有突出贡献的科技专家”、“全国三八红旗手”、“中国十大女杰”、“全国先进工作者”、“全国五一劳动奖章”、“全国优秀教师”、“中华人口奖”、“全国九三楷模”、“ 中国好人榜敬业奉献好人”、“湖南省科学技术杰出贡献奖”、“湖南省道德模范”等荣誉。她先后承担包括国家自然科学基金重点项目，863和973等多项国家级研究项目。出版专著六部，其中《人类生殖与生殖工程》为国内早期人类辅助生殖技术专著，较早地将人类辅助生殖技术介绍给国内的临床及科研人员。截至2018年12月，发表论文606篇，其中在SCI杂志上发表论文178篇，获得国际国内专利34项。作为发育生物学、遗传学、生殖医学、干细胞与再生医学、生命伦理学的博士生导师，她为我国培养了大批人类辅助生殖和干细胞研究的专业人才。

卢光琇教授用精辟的语言、精细的课件传述了《肿瘤的预防和干预》。主要内容简介如下：

多数罕见病是单基因突变造成，通常会致畸或危及生命，且没有治疗的方法，唯一的预防就是产前诊断或通过植入前遗传学诊断技术达到避免患儿出生。

遗传性癌症：基因携带者通过数十年发病，所以可以通过早诊断、早筛查、早治疗，避免恶性肿瘤的发生。 (一)为什么发生肿瘤

肿瘤的发生

机体中的细胞的发育，生长，分化和死亡是一个程序化的过程。

肿瘤的出现是由于一些细胞逃逸了程序的控制，出现不适当的增殖。

肿瘤是一种涉及基因组动态变化的疾病。

有害基因突变的积累导致：癌基因功能的激活、抑癌基因的功能的缺失、损伤修复基因的功能紊乱等。

突变的来源

体细胞突变：不良环境因素、复制过程中随机发生（遗传因素，不包括在内）。

生殖细胞突变——遗传性肿瘤

整合分析33种肿瘤、10389份样品的数据：在8%的样本中共发现871个生殖系易感基因变异！

人类癌症基因组图谱（TCGA) ---泛癌症图谱

1991年：全美癌症死亡率最高，总死亡率215.1/10万人

2015年：全美癌症总死亡率下降到158.7/10万人，降幅达到26%！

(二)癌症预防

2014年美国30岁及以上人群中，42％-45％的癌症可归因于主要的，潜在可改变的风险因素。

我国癌症中心在《柳叶刀·全球健康》上分析了2014年中国31个省（市、自治区）的人们因23种可改变致癌因素导致的癌症死亡比例。当这23种致癌因素都得到有效防控后，我国原本有45.2%的癌症死亡是可以避免的！换算成人口，每年有超过100万人都是可以避免死于癌症！

风险因子一：吸烟！戒烟是头等大事！

行为	恶性肿瘤发生部位
吸烟	口腔、咽、食管、胃、大肠、肝脏、胰腺、喉、肺、支气管、气管、子宫颈、肾、输尿管、膀胱、急性髓系白血病
二手烟	肺、支气管、气管

风险因子二：饮酒！一类致癌物！

行为	恶性肿瘤发生部位
饮酒	口腔、咽、食管（鳞状细胞癌）、结肠直肠、肝脏、喉、乳腺

风险因子三：感染！

风险因子四：体重、心态

保持健康的体重   BMI=体重（千克）/身高的平方（米）

60岁以下：（BMI：18.4-24.9）死亡率较低

60岁以上：（BMI：25-29.9）死亡率最低，比BMI指数标准人群还要低6%

心理：影响人体免疫系统

生活有目标：勤于思考，脑血管经常处于舒展状态，保养脑细胞，防止大脑过早衰老。

风险因子五：生活方式

风险因子六：有害环境！

风险因子七：医用电离辐射！

由于自然电离辐射暴露，个人接受的平均年剂量约为2.4 mSv（典型范围，1-10 mSv）

遗传学肿瘤疾病的综合干预（2010年）

2017年8月，《自然》杂志以《中国积极推进更好的宝宝》为题，指出中国在通过积极实施孕前诊断技术帮助阻断遗传性疾病已经后来居上，处于全球领先地位

2016年中信湘雅进行了41000个IVF周期，约占美国总数的1/4。植入前检测的数量在两年内增长了277%，从2014年的876例增加了2016年的2429例，其中700例为单基因病。2015年诞生了中国首例“无癌宝宝”

(三)癌症高风险家族进行遗传咨询

风险家庭快速判断

•        家族中50岁以前发癌症

•        三代以内多人发癌症

•        同胞发同样癌症

举例：家族性乳腺癌卵巢癌综合征

安吉丽娜，祖母死于卵巢癌，姨妈罹患乳腺癌，而她的母亲患有乳腺癌和卵巢癌，并且最终死于卵巢癌。她本人检出BRCA1基因发生了突变，医生预测其具有罹患乳腺癌的高风险后，进行了双侧乳腺预防性切除。

现在已知的乳腺癌易感基因除了BRCA1/2外，其他还有p53、PTEN等21个基因，我院可以进行遗传咨询和检测。

BRCA1/2基因筛查（1000人）

1.      家族史：1个一级亲属或两个二级亲属中乳腺癌、卵巢癌

2.      患者：乳腺癌、卵巢癌患者

3.      正常人群：30岁以上，健康女性，无肿瘤家族史

 

(四)癌基因的诊断

(1)、视网膜母细胞瘤

基因诊断示RB1基因第9外显子c.886-944del59大片段缺失突变。

(2)、Lynch 综合症 

   先证者：女，31岁，结肠癌术后3年。子宫多发肌瘤。全外显子测序示MSH2 c.1204C>T(p.Glu402Term)致病变异。要求PGD生育健康后代。

先证者哥哥、父亲：无肿瘤病史，未携带突变。

先证者母亲、四姨：子宫内膜癌，MSH2 c.1204C>T杂合突变。

先证者三姨：结肠癌，MSH2 c.1204C>T杂合突变。先证者外公：胰腺癌去世

(3)、黑斑息肉综合征（P-J综合征）

【临床表型】

又称口周色素沉着-肠道息肉综合征常在儿童及青少年期发病，临床主要表现为皮肤黏膜色素沉着和胃肠道多发息肉，可引起消化道出血、腹痛和贫血，严重者可发生急性肠梗阻和肠穿孔，甚至肠坏死，易发生消化道或消化道以外恶性肿瘤。

患者具有以下2项以上表现时可临床诊断为PJS：

ß 小肠有2枚或以上具有P-J特征的错构瘤样息肉

ß 唇、口腔、鼻、眼、生殖器或手指皮肤黏膜色素沉着

ß PJS 家族史

【遗传学特征】

呈常染色体显性遗传，致病基因为LKB1/STK11和FHIT基因。

先证者：胃、胆、结肠多发息肉，口唇黑斑，子宫内膜非典型增生。全外显子测序，发现：STK 11 c.889 A>G 错义突变，临床意义不明。以及c. 1062 C>G 错义突变，家系分析后判定为可能良性。要求针对STK11变异位点行PGD生育健康后代。

先证者哥哥：鼻窦癌、胃肠息肉，1岁出现口唇黑斑。

先证者母亲：口唇黑斑、44岁子宫腺癌去世

管理策略：早诊断、早治疗、规律随访，降低发病率和死亡率

ß 胃肠道息肉的处理：（一到两年行内窥镜检查：结肠镜、小肠镜、胃镜以及胶囊内镜、小肠造影）

ß 手术切除：肠段切除、息肉切除

ß 定期随访和筛查，发现潜在的干预治疗和潜在恶性病变

ß 此外，胰腺、甲状腺、子宫、卵巢、睾丸、乳腺的筛查

PJS患者筛查表

患者PGD术前消化道检查及处理

(4)、家族性腺瘤性息肉

先证者：28岁时肠镜检测发现结肠内有几十个息肉。全外显子检测示，APC基因c.4385_4386delAG(p.Ser1465Trpfs*3)杂合致病突变。于我院行PGD，2018年生育一健康女婴。

先证者母亲：57岁时诊断为大肠癌，手术切除部分肠段。58岁去世。基因未检测

先证者妹妹：20余岁，肠镜检测暂未见异常，APC基因杂合突变。

先证者父亲：无相关症状，APC基因未见突变。

先证者姨妈：去世原因不详基因未检测

先证者小舅：因意外去世。

(5)、范可尼贫血

先证者：5岁诊断为范可尼贫血，范可尼Panel检测发现FANCA 基因 （常隐）

1：c.2778+1G>A   致病突变；

2：c.3348+1G>A   致病突变，患儿7岁夭折。

父母要求通过PGD生育健康后代，于我院行PGD，2018年生育一健康女婴。

(6)、遗传性乳腺癌／卵巢癌综合征

病例：母亲，姐姐卵巢癌去世；婚15年，计划生育二胎。

咨询者于我院遗传中心行BRCA1基因c.1012位点检测。

结果提示：

BRCA1基因存在c.1012A＞T（p.Lys338Ter）杂合突变。

妇科B超提示：

左附件区29X21mm低回声包块，形态欠规则，边界清晰，无明显包膜，内光点分布欠均匀，与左侧卵巢相距较近，分界欠清晰（性质待定）。

已行预防性切除。

(五)肿瘤易感人群的健康管理

组建多学科医疗联盟

医院之间的联盟

快速转诊通道

共同进行科学研究支持

专家团队会诊

生殖细胞的保存

紧急IVF术

囊胚培养、胚胎冻存库

卵子库和卵子捐赠库

精子库和精子捐赠库

单精子冻存术

卵巢组织冷冻库

遗传性肿瘤携带者的生殖阻断

无癌宝宝

67个家庭选择PGD阻断肿瘤易感基因的传递。涉及20个基因：EXT1、NF1、TSC1、APC、STK11、EXT2、BRCA1、RET、RB1、TERT+HLA、MSH6、TSC2、EXT1、ATM、MLH1、HBB+FANCB、FANCA、MSH2、XPC、PTCH2.

目前，进入移植阶段的有38个家庭，15个成功妊娠或生育。

中信湘雅出生和妊娠中的“无癌宝宝”

2017-2018遗传性肿瘤门诊咨询，总计816个家系，涉及51种肿瘤类型。

(六)干细胞治疗研究

免疫细胞保存

免疫力检测

脐带血干细胞保存

细胞免疫治疗的临床研究

胚胎干细胞来源细胞替代疗法临床研究

……

人类干细胞国家工程研究中心是国家发改委批准建设的国家级工程研究中心

中心主要目标是，开发以人胚胎干细胞和成体干细胞为种子来源的细胞治疗及组织工程产品，推进人类干细胞研究技术转化和产品产业化。

胚胎干细胞库：

 

人胚胎干细胞向肝脏细胞分化

已完成肝细胞制品的第三方质量复核、安全性和毒性评价工作，正在申报干细胞临床研究备案工作。有望成为胚胎干细胞批量化生产的第一个细胞产品。

国家已批准的干细胞治疗的临床研究

银屑病干细胞治疗临床试验（合作单位湘雅医院

银屑病    反复发作的慢性炎症性皮肤病，病程长，部分患者终生不愈。以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响很大，被称为”不死的癌症“。

21岁女性患者，寻常型银屑病发病8年，治疗前皮损面积达79%。一个疗程后（3个月），皮损基本消失。

湖南省干细胞库：

2018年，人类干细胞国家工程研究中心获批湖南省干细胞库；

为公众、医疗、科研机构提供干细胞、免疫细胞等细胞资源储存，以及细胞产品制备服务；

投资规模：3.5亿元；

达产能力：储存规模60万份。

干细胞治疗的临床研究:免疫治疗-肿瘤综合治疗

肿瘤免疫治疗是利用生物大分子或者免疫细胞激发机体的自身免疫反应，来对抗、抑制和杀伤肿瘤细胞的一种新型有效的治疗肿瘤新方法。

(七)未来医学

通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术精确寻找疾病原因和治疗靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。        

卢教授最后强调，癌症是可以预防的！“上医治未病”---《黄帝内经》。癌症的发生是一个漫长过程，尤其是遗传性肿瘤，经早期诊断后就能进行早期筛查和干预，终止在良性阶段。